摘要

本发明所述的药物组合物中，用于紧急避孕的单次用药的药物剂量单元中含有的左炔诺孕酮的用量由常规1.5mg降低至1.00-1.25mg，双次给药的药物剂量单元中含有的左炔诺孕酮的用量由常规0.75mg降低至0.50-0.625mg。相对于常规的用药剂量，本发明降低了左炔诺孕酮的使用剂量，减少了个体差异及不良反应，具有重要的临床意义。本发明同时提供了所述药物组合物制备方法及该药物组合物在制备治疗紧急避孕药物中的用途。

背景技术

 左炔诺孕酮，其英文名为Levonorgestrel，其化学名其化学名称分别为 (-)-13-乙基-17羟基-18，19-双去甲基-17a-孕甾_4烯-20-炔-3-酮，其结构式如下：

分子式：C21H28O2,分子量：312· 47

左炔诺孕酮是一种孕激素，能负反馈抑制促卵泡激素和促黄体生成素的生成，从而抑制排卵，增加子宫颈分泌物粘度，在临床上广泛应用于紧急避孕，具有良好的效果。

现有方法制备的左炔诺孕酮口服固体制剂通常存在着下列缺陷：溶出度低（部分厂家左炔诺孕酮溶出度只有标示量的30%?45% )、药物吸收差、生物利用度低、事后紧急避孕效果差等。因此，为了保证事后紧急避孕药的效果，目前国内外市售的左炔诺孕酮口服固体制剂均采用了较高剂量，总剂量为1. 5mg，单次口服1. 5mg 一片或者双次口服0. 75mg 一片。由于使用了较高的剂量而引发的较多的不良反应，文献报道，两种服药方法，恶心、 困倦、下腹痛、头痛等不良反应发生率均> 10%，具体如下表。（The Lancet 2002,360 ： 1803-1810 ；Contraception 2002,66 ：269-273 ；The Lancet 1998,352:428-433)。

 故降低活性成份剂量是事后紧急避孕药领域研究的主要方向之一。

对于低溶解度-高通透性药物（如左炔诺孕酮），药物的溶出度可能是药物吸收的限速步骤，可能存在较好的体内-体外关系（IVIVC)，其体外溶出水平可能代表了体内生物利用度（美国FDA《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则2009》)。

对于提高难溶性药物的溶出问题，现常用方法有微粉化原料、制备固体分散体、加入有机溶剂等方式。例如，部分厂家将原料微粉化处理后，左炔诺孕酮片1小时的溶出度约为60%，在一定程度上提高了其生物利用度。然而，微粉化技术对设备有特殊要求，难以操作，生产人员粉尘暴露时间长，环境和职业的安全性受到威胁。而制备固体分散体工艺过程相对复杂，药物老化现象层出不穷，药物不稳定，难以保证药品质量。加入有机溶剂能够增加药物溶出度，但是有机溶剂对人体有害，因此需严格控制残留。同时，这些方法对于提高左炔诺孕酮体外溶出度的总体效率非常有限，达不到显著改善药物体外溶出度的要求。

 为解决留体药物的溶出问题，以达到提高留体药物的生物利用度，降低留体药物的使用剂量，减少个体差异及不良反应的目的，许多相关研究均披露了相关研究方法及思路。如，中国专利申请号200810016477提供了一种左炔诺孕酮滴丸及其制备方法。按照该发明所述，可以通过固体分散体提出溶出度。但是，该专利中的体外溶出度是在加入助溶剂十二烷基硫酸钠溶液中测得的，而此含有助溶剂的体外溶出度与体内生物利用度是不具有关联性的，从而不能反映其真实溶出度情况。同时该发明产品也未能降低左炔诺孕酮事后紧急避孕的使用剂量。